治療法
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）以外のPEに対する治療アプローチは、行動療法、内服薬、外用薬に大別される（Althof 2014; Castiglione 2016）。以下、最も広く用いられている治療法について紹介する。

行動療法
行動的な心理療法は、薬理学的薬剤の使用より数十年先行している（Cooper 2015）。
・初期のアプローチの1つは、「ストップ・スタート」テクニックと呼ばれるものである（Semans 1956）。これは、絶頂に近い感覚になるまで男性のペニスをパートナーが刺激し、その時にオーガズムが迫っている感覚が消えるまで刺激を突然停止させるというものである。この訓練は、患者が自発的に射精をコントロールできるようになるまで繰り返される。
・MastersとJohnsonは、パートナーが陰茎をしごき、陰茎刺激を停止させる同様の方法を報告している(Melnik 2011)。短いインターバルの後、女性パートナーは刺激を再開する。これは「スクイーズ」テクニックと呼ばれる。
どちらのアプローチにも共通する特徴は、気晴らしと性的興奮の低下である。男性が射精・オーガズムの初期兆候を認識し、パートナーとともに自制心を向上させることを目的としている。

経口剤
・クロミプラミン：ノルエピネフリンとセロトニンの取り込みを阻害する三環系抗うつ薬。システマティックレビューやメタアナリシスでまとめられた複数のランダム化比較試験（RCT）の知見から、クロミプラミンを毎日使用することでIELTが上昇することが示されている（Choi 2019; Cooper 2015; Kim 2018; McMahon 2011）。
・トラマドール：合成アヘン系鎮痛薬で、主に疼痛コントロールに使用される。PEにおけるその作用機序は完全には解明されていない。いくつかのRCTやレビューでは、IELTの増加をもたらすことが示唆されている（Kirby 2015; Martyn-St James 2015; Safarinejad 2006a; Salem 2008）。
・ホスホジエステラーゼ5阻害薬：この治療の主な役割はEDの治療である。しかし、EDはPEを持つ男性にもよく見られ、シルデナフィルまたはタダラフィル治療で利益があるようである（El-Hamd 2018; Martyn-St James 2017)
・アルファアドレナリン受容体拮抗薬：この薬効群は主に前立腺肥大症に伴う下部尿路症状の治療に用いられますが、PEを改善することが示された研究もある（Cavallini 1995）。

局所治療薬
局所治療薬は、性的刺激に対する陰茎の感度を低下させる。これらの薬剤の利点は、全身的な副作用がないことである。
・リドカイン・プリロカイン（EMLAとして販売）は、局所使用のための局所麻酔クリームで、無傷の皮膚を麻酔することができる。いくつかの試験で、IELTの増加が示されている（Martyn-St James 2016; Pu 2013; Xia 2013）。副作用として、陰茎感度の若干の低下、ED、女性器麻酔などがある。

介入の説明
SSRIは、主にうつ病の治療に用いられる経口薬である。その射精遅延作用は、本設定において初めて副作用として確認された（Althof 2014; Buvat 2009）。薬剤の種類や半減期によって、これらの薬剤は毎日またはオンデマンドで使用される。

介入による副作用
SSRIの副作用は、うつ病患者への広範かつ長期的な使用を通じて、かなりよく理解されている。
・最も一般的な短期的副作用は、眠気、体重増加、口渇、不眠、疲労、吐き気であると報告されている(Cascade 2009)。
・性欲減退やEDの新規発症・悪化などの性的な副作用も報告されている（Cascade 2009）。
・SSRIの長期投与を中止すると、「SSRI中止症候群」を引き起こす可能性がある。これは薬物中止の1〜3日後に始まり、1週間以上続くこともある。症状には、吐き気、嘔吐、めまい、頭痛、運動失調、眠気、不安、不眠などがある。したがって、SSRIは数週間かけて徐々に休薬することが推奨される(Mulhall 2012)。
・複数の薬物相互作用が存在し、ミオクローヌス、反射神経亢進、発汗、震え、運動協調性、精神状態の変化などの重篤で持続的な症状である「セロトニン症候群」を引き起こす可能性がある (Iqbal 2012年)。
・SSRIによる治療を受けたうつ病患者の研究では、特に若い年齢層で自殺念慮や自殺未遂のリスクがわずかに上昇することが示されているが、その証拠はまだ弱い（Pompili 2010）。しかしながら、若年層でPEを発症し、うつ病や自殺念慮、またはその両方を併発している場合は注意が必要である。現在のガイドラインに基づけば、患者には1日分のSSRIの突然の中止や急速な減量を避けるように助言する必要がある。

介入はどのように機能するか
射精のプロセスにおける5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）（セロトニンとしても知られている）の役割は、抑制的であると思われる。SSRIは、シナプスのレベルでセロトニントランスポーターを遮断し、濃度を上昇させることで作用する（Fuller 1994; Giuliano 2006; Waldinger 2005a）。サルの研究によると、SSRIであるセルトラリン20mg/kgを投与すると、投与後数時間で脳脊髄液中のセロトニン濃度が300%近く増加した（Anderson 2005）。シナプスにおけるセロトニン濃度の上昇により、シナプス後膜とシナプス前膜の5-HT1Aおよび5-HT1B受容体が活性化され、シナプスへのセロトニンの分泌が減少する（Waldinger 2005a）。これらの受容体は最終的に脱感作され、シナプスへのセロトニン放出が起こるが、今度はSSRIによる輸送阻害のためにシナプスのセロトニンレベルは高いままであり、シナプス後受容体の活性化が持続し、これがIELT延長を含むSSRIの臨床効果を媒介すると考えられる(Sprouse, 2001年)。

このレビューが重要である理由
SSRIはPEに最も広く使用されている薬剤の一つであるが（Althof 2014）、他にもPEは全く病気ではないと主張したり（Puppo 2014）、SSRIを含むPEの薬物治療がかなり最近可能になったことにより、「正常な」性行為の固定観念が強化され、それによって男性を苦しめる社会規範が強化されているという考え方がある（Soderfeldt 2017）。これらの薬剤のほとんどの使用は適応外であるが、短時間作用型SSRIであるダポキセチンは、米国以外の多くの国でもPE治療薬として承認されている。したがって、Feys 2014がダポキセチンは高価で危険なプラセボかもしれないという懸念を示したように、臨床医はこれらの薬剤に関連する利益と潜在的な害の両方を十分に理解することが重要である。SSRIの使用を含むPEの治療について複数の系統的レビューが実施されているが（Castiglione 2016; Cooper 2015; Feys 2014; Russo 2016; Waldinger 2004; Yue 2015）、これらは方法論的に厳密な方法で実施されてはいない。このレビューは、この研究のすべての側面を管理する公開された先験的なプロトコル（新参照）、出版状況や言語に制限されない文献の包括的な検索、およびアウトカムごとにGRADEアプローチを使用して証拠の確実性を評価した患者の重要なアウトカムに焦点を当てることによって区別される。また、私たちのようなコクランレビューは、厳格な利益相反ポリシーによって管理されている。したがって、このレビューが、患者、臨床医、ガイドライン開発者、医療政策立案者にとって、重要でエビデンスに基づいた情報を提供することを期待している。